潘静教授：我非常荣幸在此介绍我们团队在ASCO会议上入选的研究。我们的研究聚焦于性能增强型CD33 CAR-T细胞在治疗复发/难治性急性髓系白血病（AML）中的应用。尽管CAR-T细胞疗法已有十余年的临床研究历史，且已有相关药物上市，但在髓系白血病领域，CAR-T疗法仍处于早期阶段。主要原因在于：首先，CAR-T疗法的靶点并不理想，我们经常观察到这些靶点可能对造血干细胞及正常髓系细胞造成较大伤害。其次，CAR-T疗法的毒性相对较大。再者，目前CAR-T疗法的疗效整体上并未超过50%。

在早期的临床探索中，我们对一些常规的CAR-T疗法靶点如CD33、CD123、CLEC12A等进行了研究，然而我们发现疗效并不理想。我参与了一项由美国国立卫生研究院（NIH）儿科肿瘤学分部的Nirali N.Shah教授担任通讯作者的EVOLVE项目，Nirali N.Shah教授在2023年的美国血液学会（ASH）年会上汇报了这项国际多中心研究的研究成果。Nirali N.Sha教授团队同样发现，在髓系白血病中，尤其是针对CD33靶点的CAR-T疗法，尽管CD33在髓系白血病中的表达广泛且使用频率高，但在实际应用中表现出极端的疗效差异：对于某些患者来说，CD33 CAR-T疗法几乎无效。输注后，我们观察到CAR-T细胞在体内的扩增非常差，无法达到预期的治疗效果；对于另一些患者，虽然CD33 CAR-T疗法显示出一定的疗效，但伴随严重的毒性反应，这对患者的身体造成了极大的负担。在与Nirali N.Shah教授的深入交流中，我们共同认识到了当前国际上对于髓系白血病CAR-T疗法的共同看法：外周血中CD33阳性细胞的清除效果并不理想。CAR-T作为一种靶向疗法，其疗效与CAR-T细胞在体内的扩增和持续性密切相关。以CD19 CAR-T为例，理论上，如果CAR-T疗法有效，那么输注后，CAR-T细胞会持续存在，并且其靶点也会随之减少。然而，在髓系CAR-T疗法中，我们并未观察到这一现象。

基于这一发现，我们团队自2019年起就开始对常规的CD33 CAR-T的结构进行调整，旨在增强其性能，提高疗效。我们认为，CAR-T细胞在体内的扩增不足可能是由于其本身的性能较弱。我们对早期临床探索进行了进一步研究，揭示了另一个现象：髓系CAR-T细胞在体内的反应过程中，巨噬细胞的激活现象非常严重。由于巨噬细胞表面也表达CD33，如果CAR-T细胞的性能不强，其很快就会被巨噬细胞吞噬。我们的基础研究也即将发表，进一步证实了这一点。针对这一问题，我们采用了一种创新的结构设计，将性能增强的CD33 CAR-T与二代慢病毒CAR-T结合。早期临床前数据和人体数据显示，这种CAR-T细胞能在体内短期内大量扩增，并有效抑制巨噬细胞的活化。我们的研究最重要的亮点是，几乎所有患者的CD33阳性细胞都被清除了。这标志着CD33 CAR-T疗法在体内清除靶点方面取得了重要进展。在安全性方面，虽然我们入组的4例患者都出现了细胞因子释放综合征（CRS），但除了1例因肿瘤负荷较大而出现4级CRS的患者外，其他患者的毒性反应都得到了有效控制。长期随访这3例患者显示，除了1例CD33阳性复发的患者外，其他患者在两年的随访期内均处于无病生存状态。我们下一步计划对这项初步研究的CAR-T结构进行进一步调整，以期在疗效和安全性上取得更好的成果，并最终推向临床应用。

潘静教授：刚才提到，我们采用了一种创新的方法来改进CAR-T细胞的性能，特别是针对CD33靶点的CAR-T细胞。我们面临的主要挑战是CAR-T细胞在体内的效果并不总是令人满意，以及它们可能引发的巨噬细胞激活可能导致严重的临床副作用。

为了解决这些问题，我们团队采取了两个主要策略。首先，我们通过P2A序列将一种增强分子连接到人CD33单链可变片段（scFv）。这种增强分子旨在短期内显著提高CAR-T细胞的扩增能力，从而快速产生治疗效果。目前，这种分子正在申请专利，因此我们无法透露太多细节。其次，我们采取了措施来抑制巨噬细胞的过度活化。巨噬细胞的过度活化可能导致巨噬细胞激活综合征（MAS），这在临床上表现为严重的安全性问题。通过改进CAR-T细胞的设计，我们的目标是减少这种副作用，提高治疗的整体安全性。

我们的研究表明，通过这种改进，CAR-T细胞能够在体内快速扩增，并且即使在巨噬细胞激活的情况下，也不会引起严重的副作用。CD33阳性细胞能够被迅速清除，而巨噬细胞的活化也会随之降低，从而为患者提供了一个相对安全的治疗方案。

潘静教授：CD33阳性正常细胞的消耗确实是一个非常复杂且具有挑战性的问题。刚才提到，CD33由于其广泛表达于髓系白血病的特点，被认为是一个理想的靶点。然而，由于CD33也表达于巨噬细胞上，对于肿瘤负荷较大的患者，CAR-T细胞在扩增时，延长了清除巨噬细胞的时间，从而增加了治疗相关的毒性。这不仅增加了患者的临床风险，也限制了CAR-T疗法的安全性和有效性。

针对这一问题，我们团队已经制定了研究计划和改进措施。首先，我们希望通过快速清除CD33阳性的肿瘤细胞来缩短治疗时间，减少对正常细胞的影响，从而降低患者的整体损伤。其次，我们计划进一步改进CAR-T细胞的性能，以抑制巨噬细胞的过度活化，进一步提高治疗的安全性。我们正在积极开发第二代产品，它将包含这些改进，并期待能够在未来的研究中验证其效果。此外，我们的整个CAR-T结构，从抗体筛选到整体设计，都是完全自主研发的，拥有自己的专利技术。

我们相信，通过不断的研究和创新，我们可以克服这些挑战，为患者提供更安全、更有效的治疗选择。我们期待着在未来的临床研究中展示这些改进，并最终将它们应用于临床实践。

潘静教授：参加本次ASCO会议，我感到非常荣幸和兴奋。这是一个汇集了全球最前沿科研成果的盛会，能够与世界各地的同行交流最新的研究成果和治疗策略，对我来说是一次宝贵的学习机会。

在CAR-T治疗AML方面，本次会议上并没有出现重磅突破性研究。遗憾的是，目前对于难治/复发性髓系白血病和骨髓增生异常综合征（MDS）的治疗策略仍然主要依赖于传统的化疗方案，即"3+7"诱导化疗方案（蒽环类药物和阿糖胞苷），以及靶向药物和去甲基化药物的联合应用。而在抗体类药物领域，目前的研究进展相对较少。特别地，CD33单抗gemtuzumab ozogamicin（GO），尽管已经获得美国食品药品监督管理局（FDA）和欧洲药品管理局（EMA）的批准，但其应用范围主要是在遗传背景良好、核心因子阳性的AML患者中，而非耐药患者。这无疑限制了其在更广泛患者群体中的应用潜力。

在血液的研究领域，我比较关注针对CD123靶点的抗体药物偶联物（ADC drug），我认为这是一个非常有前景的药物，可能为改善难治复发AML患者的治疗效果提供新的选择。此外，对于CAR-T产品，我特别关注一些新型的逻辑门控CAR-T疗法，以及双特异性CAR-T的开发。我们希望能够通过这些创新策略，进一步提升CAR-T在髓系白血病治疗中的疗效。总之，尽管目前CAR-T在AML治疗中尚未取得突破性进展，但我对这一领域的未来发展充满信心。我相信，随着研究的深入和技术的创新，我们一定能够为AML患者带来更多的治疗希望。

（来源：《肿瘤瞭望–血液时讯》编辑部）